Irix được thành lập bởi J. Guy Steenrod và Panos Kalaritis, hai cựu giám đốc điều hành của Roche, với mục đích cung cấp các dịch vụ nghiên cứu R&D cỡ lớn hoặc các dịch vụ sản xuất theo quy mô công nghiệp cho các công ty dược phẩm mà không thể, hoặc không muốn mở rộng nguồn lực hoạt động của mình.
Một trong những nhân viên đầu tiên của họ là George Yiannikouros, với vai trò giám đốc chính về khoa học kĩ thuật. Yiannikouros là tiến sĩ của đại học New York City University, và có bằng postdoc thuộc ê kíp tổng hợp hóa học nổi tiếng của K. C. Nicolaou. Giống như Steenrod và Kalaritis, Yiannikouros cũng là cựu nhân viên của Roche, nơi mang lại cho ông sự nổi tiếng với việc đề ra quy trình mới tổng hợp thuốc loãng xương Rocaltrol, một sự thay đổi đã giúp tiết kiệm hàng triệu USD cho chi phí sản xuất hàng năm của hãng.
Trong những ngày đầu, Irix hoạt động tại một phòng thí nghiệm ở Florence, S.C., thuê lại từ trường đại học Francis Marion University. Năm 1998, công ty đã trở nên đủ lớn để tự xây nên một phòng thí nghiệm cho riêng mình tại Florence, và đến năm 2002, họ cùng các đối tác tiến hành mua một trung tâm bào chế dược phẩm hoàn toàn mới ở Greenville, S.C.
Khởi sự với khách hàng đầu tiên, thương vụ mà đã mang lại hai bằng sáng chế, Irix chọn hướng đi riêng cho mình theo hướng phát triển công nghệ, giúp tiết kiệm chi phí cho khách hàng đồng thời cũng thiết lập được những rào cản đối với các đối thủ cạnh tranh. “chiến lược của chúng tôi là nhanh chóng giải quyết các vấn đề bằng việc sử dụng các kĩ thuật tiên tiến”, Yiannikouros cho biết. “Nó giúp chúng tôi trụ lại trong cuộc chơi, trong khi mọi người đang đổ xô đến Ấn Độ và Trung Quốc để tận dụng lợi thế nhân công rẻ.”
Nhà máy sản xuất dược phẩm của Irix tại Greenville, S.C.Cytokinetics bắt đầu gõ cửa Irix vào khoảng giữa năm 2000, Yiannikouros nhớ lại. Nó được ví như một sự hợp tác thường gặp trong ngành công nghiệp sản xuất hóa dược, tương tự các khách hàng khác của Irix. Người đại diện cho Cytokinetics lúc đó là David J. Morgans Jr., hiện nay là phó chủ tịch điều hành của bộ phận R&D tiền lâm sàng. Sau cuộc gặp gỡ của ông ta với Steenrod và Kalaritis, Morgans tỏ ra rất ấn tượng với những hợp đồng lớn mà Irix đã thực hiện cũng như khả năng sản xuất các hợp chất gây độc tế bào của công ty này.
Là nhân viên mới của Cytokinetics, Morgans được giao ngay nhiệm vụ then chốt là tìm cách nào kiếm được vài kí lô gram hoạt chất chất lượng cao cho kế hoạch thử nghiệm lâm sàng đầu tiên của công ty. Lúc đó, Cytokinetics là một công ty chỉ mới được thành lập khoảng một năm rưỡi. Được ủng hộ bởi các nhà đầu tư mạo hiểm, nó được lập ra nhằm mục đích thương mại hóa các phát minh tìm ra bởi những nhà khoa học từ Đại học Y khoa Stanford University và các khu campus của đại học California tại San Diego và San Francisco.
Các nhà khoa học của Cytokinetics đều là chuyên gia trong lĩnh vực cấu trúc khung tế bào (cytoskeleton): một bộ khung đa thành phần mà trong đó tế bào sắp đặt các cơ quan của nó. Họ ví bộ khung này như bản đồ của một thành phố, với các con đường cao tốc là những cấu trúc protein hình ống gọi là microtubule và xe cộ chính là những enzyme di động có chức năng chuyên chở các chất hóa học trong tế bào. Với ý niệm như vậy, các nhà khoa học đã có kế hoạch phát triển các loại phân tử thuốc có khả năng ức chế, hay kích hoạt một vài thành phần của bộ khung này nhằm mục đích trị liệu nhiều căn bệnh như suy tim, ung thư, hay hủy hoại cơ bắp (muscle wasting).
Cấu trúc xương tế bàoHợp chất mà Morgans cần là một tác nhân chống ung thư có tên gọi ispinesib. Nó có tác dụng ức chế thoi vô sắc, một protein có vai trò quan trọng trong quá trình nguyên phân, và cũng là một chất ức chế đầu tiên loại này hứa hẹn có thể phát triển cho giai đoạn nghiên cứu lâm sàng, theo Cytokinetics. Dữ liệu thu được từ việc thử nghiệm trên thú vật cho thấy nó có thể ngăn cản sự hoạt động của protein phân bào này, và giúp tiêu diệt các tế bào ung thư đang phân chia mà không ảnh hưởng đến những tế bào lành khác.
Mặc dù protein thoi vô sắc là một mục tiêu mới của các nghiên cứu dược phẩm, ispinesib lại được khám phá nhờ vào kĩ thuật sàng lọc bởi thông tin từ các thư viện truyền thống có lưu lượng cao, kết hợp với các kỹ thuật hàng đầu về tối ưu hóa tổng hợp hóa dược.
Con đường đi đến kết quả, tuy nhiên, đã nảy sinh nhiều vấn đề. Như hầu hết các tổng hợp hóa dược khác, mục tiêu đặt ra là tốc độ và tính dễ dàng để sản xuất các hợp chất cùng loại. Chi phí và khả năng thương mại, là những điều chưa được xem xét đến.
Chuỗi tổng hợp bao gồm 11 bước phản ứng, Yiannikouros cho biết, và tổng hiệu suất của cả quy trình chỉ đạt 8%. Hơn nữa, nó còn gặp nhiều khó khăn khác mà có thể trở thành vấn đề không thể giải quyết khi sản xuất trên quy mô công nghiệp. Như các hoạt chất kháng ung thư khác, ispinesib là một chất độc cho tế bào, và chỉ có những công ty chuyên môn như Irix mới được trang bị dụng cụ xử lý chúng. Các đặc tính của một số tiền chất, cũng có thể tạo ra nhiều thách thức khó lường cho nhà sản xuất khi tiến hành nâng cỡ lô.
Một số vấn đề khác trong quá trình tổng hợp bao gồm nhu cầu cần có các chất phản ứng nguy hiểm như bromine hay các hợp chất azide, liên quan đến khả năng phân giải tách chiral ở đoạn cuối quy trình, một chuỗi bên kém bền và phải được sử dụng với số lượng nhỏ ngay trong quá trình chuẩn bị phản ứng.
Sử dụng các quy trình tổng hợp hóa dược, Irix đã điều chế ra được khoảng vài trăm gram ispinesib với nhà máy theo tiêu chuẩn GMP của FDA. Nhưng với những vấn đề còn tồn tại, cả hai bên đối tác đều hiểu rằng một cách tiếp cận mới là cần thiết. “Vì vậy, song song, Cytokinetics chấp thuận đề nghị của chúng tôi về việc tìm kiếm một con đường thay thế,” Yiannikouros kể lại.
Mặc dù là giám sát chính của hơn 100 khoa học gia và đội ngũ kỹ thuật, Yiannikouros lại là một nhà quản lý thực hành sát với nghĩa đen nhất. “Mỗi khi có một cơ hội với khách hàng về một hợp chất hay một quy trình mới, tôi lại bước vào phòng thí nghiệm và tự mình tiến hành các thao tác.” Ông nói, “đối với tôi, đó thật sự là một niềm đam mê”.
Tại đó, ông triệu tập một nhóm làm việc và bắt đầu suy nghĩ về phương pháp tổng hợp mới. Chìa khóa của vấn đề, là tìm cách tốt hơn để tạo ra trung tâm chiral của ispinesib. Các nhà hóa học đã đề xuất một phương pháp mà trong đó, trung tâm chiral được hình thành với một acid d-amino. Từ đó họ đã hoàn chỉnh con đường tổng hợp tiên tiến hơn, với các bước trung gian giai đoạn cuối giống với phương pháp hiện hành.
Khoảng thời gian đó cũng là lúc một đối tác thứ ba tham gia vào liên doanh. Tháng 6 năm 2001, Cytokinetics đã bắt đầu hợp tác với GlaxoSmithKline để phát minh và phát triển các thuốc phân tử nhỏ điều trị ung thư và nhiều bệnh khác bằng cách can thiệp vào quá trình gián phân. Cytokinetics đã được cấp một nguồn tài trợ trị giá hơn 50 triệu USD và có cơ hội làm việc với một trong những tập đoàn dược phẩm lớn nhất thế giới.
Đối với Irix, việc tham gia của GSK có nghĩa là công ty sẽ học hỏi được nhiều về quản lý chất lượng của tập đoàn này, cũng như quy trình mới sẽ được nghiên cứu kĩ lưỡng bởi đội ngũ chuyên gia của họ. GSK đã chấp thuận với một yêu cầu: phát triển một chuỗi bên mới nhằm loại bỏ vấn đề phát sinh từ các phản ứng trung gian trong chuỗi tổng hợp.
Cuối cùng, Irix đã cắt tỉa và rút gọn được quy trình hoàn chỉnh với chỉ 6 bước. Họ cũng thành công trong việc tránh khỏi các vấn đề phức tạp về độ phân giải sắc kí, các chất phản ứng nguy hiểm, và những điều phiền phức từ một vài phản ứng trung gian. Nhìn chung, hiệu suất đã được nâng lên 40%, không những thế, Yiannikouros còn cho biết chi phí của quy trình tổng hợp hóa dược đã giảm xuống nhiều lần.
Được trao tặng vào năm 2006, bằng sáng chế bao gồm cả việc sử dụng một acid amin để tạo thành trung tâm chiral của quinazolinone, khung cơ bản mà một trong những dẫn xuất của nó là ispinesib. Một bằng sáng chế quy trình như vậy không chỉ giúp bảo vệ những cải tiến về công nghệ, nó còn có thể ngăn chặn các đối thủ cạnh tranh tiềm tàng và thậm chí có thể kéo dài được thời gian khai thác thuốc đó ngay cả khi quyền bảo hộ bằng sáng chế hết hạn.
Thật không may, để có thể phát triển thành công một thuốc ra thị trường, người ta cần nhiều thứ hơn là chỉ với các quy trình tổng hợp hóa dược. Tháng 12/2008, GSK thông báo rằng họ sẽ không tiếp tục đầu tư để đăng kí ispinesib nữa. Cho đến tháng 12, hai công ty đã chấm dứt hợp tác, và Cytokinetics đã dừng mọi nghiên cứu về lĩnh vực ung thư. Vào tháng 6, Cytokinetics có tiết lộ một số kết quả tạm thời từ Phase I/II của nghiên cứu lâm sàng đánh giá hiệu quả của ispinesib trên các bệnh nhân ung thư vú đã phát triển hoặc di căn. Công ty cho biết “các kết quả thu được là rất đáng khích lệ”, nhưng kể từ đó họ không tiết lộ gì hơn về tương lai của Ispinesib, có thể nghĩ rằng họ đang tìm một đối tác mới có thể giúp họ tiến hành các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo cho hoạt chất kháng ung thư đầy hứa hẹn này.
Mặc dù không còn nỗ lực nghiên cứu về các khối u nữa. Cytokinetics vẫn đang phát triển các dược chất tác động vào bộ xương tế bào để trị bệnh rối loạn về cơ. Một trong những hoạt chất hứa hẹn, omecamtiv mecarbil trị suy tim, là đề tài mà họ đang hợp tác với Amgen. Cytokinetics cũng còn nhiều hợp chất tiềm năng khác để có thể phát triển.
Về phần mình, Irix tiếp tục là một phần của các nỗ lực trên cơ sở 10 năm hợp tác chặt chẽ. “Chúng tôi gọi cho họ như thường lệ để hỏi thăm chuyện gì đang diễn ra, và chúng tôi đến đó, làm việc với các nhà khoa học tại chỗ, trong phòng thí nghiệm cũng như trong các dây chuyền sản xuất”.
Sau nhiều năm trong ngành công nghiệp dược phẩm, Morgans đã học được một số bài học làm thế nào để thành công trong kinh doanh. Một trong số đó xuất phát từ quan hệ đối tác giữa Cytokinetics và Irix. "Xây dựng quan hệ giữa những người có trách nhiệm trong công việc", ông nói. "Mọi thứ sẽ được thực hiện, và nó sẽ được thực hiện theo cách tốt nhất."
pubs.acs.org
