Trong bài viết này, chúng ta sẽ tìm hiểu làm sao Novasep có thể giúp Provepharm nhanh chóng mở rộng quy mô và làm cho một dược chất trở nên tốt hơn so với dạng truyền thống của nó.
Được biết đến từ 135 năm nay với vai trò là một thuốc nhuộm vi sinh và chỉ thị màu trong hóa học, hợp chất dị vòng mang tên xanh methylen còn được dùng làm thuốc nhuộm trong công nghiệp dệt, ngoài ra nó còn được chỉ định làm thuốc chống sốt rét. Ngày nay, các nhà khoa học đang nghiên cứu tìm hiểu những khả năng khác của nó như kháng ung thư, trị bệnh Alzheimer hay các bệnh do nhiễm virus. Xanh methylen hiện giờ vẫn được các bác sĩ dùng trong những bệnh lý nhiễm trùng đường tiểu, cũng như làm chất nhuộm màu cho mô trong một số kỹ thuật hình ảnh y khoa. Nó thậm chí còn được dùng để kháng nấm trong các qui trình bảo quản.
Đáng chú ý nhất, xanh methylene, còn gọi là clorua methylthioninium, là phương thuốc duy nhất có bằng chứng trên lâm sàng và trong các y văn về khả năng chữa căn bệnh hiểm nghèo “met-hemoglobine”, theo Cơ quan thuốc Châu Âu. Đây là bệnh gặp phải do ngộ độc một số thuốc hay thức ăn, dẫn đến nồng độ met-hemoglobin (dạng ôxi hóa của hemoglobin) tăng cao trong máu và làm mất khả năng chuyên chở oxi của hồng cầu. Để trị bệnh này, xanh methylen là chất giải độc có thể chuyển đổi được met-hemoglobin trở thành dạng ban đầu là hemoglobin.
Tuy nhiên, xanh methylen hiện nay được sử dụng thích hợp trong ngành hóa nhuộm hơn là một nguyên liệu dược phẩm. Quả vậy, việc điều chế ra xanh methylen tinh khiết chất lượng cao là khá khó khăn. Nhưng vì các liệu pháp chữa trị thay thế còn hạn chế, nên các tiêu chuẩn dược điển Âu Mỹ hiện hành áp dụng cho hoạt chất này vẫn chấp nhận tồn tại hàm lượng tạp lớn trong nguyên liệu, trong đó bao gồm cả những kim loại nặng có hại đến sức khỏe con người.
Tin rằng sẽ có giải pháp tốt hơn thế, một công ty nhỏ mới thành lập của Pháp, Provepharm, đã gần như thành công trong việc sản xuất ra xanh methylen có chất lượng tinh khiết để phục vụ cho ngành dược phẩm. Được sản xuất từ sự hợp tác với Novasep, công ty chuyên sản xuất dược phẩm theo hợp đồng có trụ sở tại Chasse-sur-Rhône, Pháp, chế phẩm “Proveblue” đã ra đời và đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn khắt khe của Good Manufacturing Practice (GMP), cũng như các quy định hiện hành trong ngành công nghiệp dược phẩm vê hàm lượng cặn kim loại và các tạp chất khác.
“Mục tiêu của chúng tôi là giới thiệu lại xanh methylen như là một nguyên liệu API hứa hẹn hơn cho ngành dược phẩm, nói cách khác là làm thay đổi một loại hóa chất nhuộm trở thành một dược chất”, giám đốc điều hành của Provepharm Michel Féraud đã giải thích như vậy. Trước đây, nhiều nhà nghiên cứu đã từng cố gắng tạo ra một phiên bản xanh methylen tinh khiết hơn, nhưng đều gặp thất bại vì tính chất tạo phức quá mạnh của nó. Các phương pháp điều chế xanh methylen truyền thống có sử dụng nhiều hóa chất oxi hóa khử mang kim loại, dẫn đến việc thành phẩm còn chứa nhiều tạp chất, các tạp chất này lại rất khó bị loại bỏ bởi vì tính chất của chúng gần giống với chính sản phẩm tạo thành.
Vài năm trước, công ty mẹ của Provepharm, Provence Technologies, một công ty chuyên về R&D theo hợp đồng trụ sở đặt tại Marseille, đã quyết định thử sức mình trong việc tinh chế xanh methylen thuốc nhuộm bằng các vật liệu đang có sẵn trên thị trường. Nhưng nếu chỉ đơn thuần là làm sạch một hóa chất thì không đủ thuyết phục các cơ quan chức năng để xin được giấy phép cho một loại thuốc mới. Và nhà sản xuất do đó phải chứng minh được họ đã xác lập được một quy trình rõ ràng, được kiểm soát chặt chẽ với một dây chuyền phản ứng cô đọng dưới các điều kiện của GMP.
Trong quy trình của Provence Technologies, xanh methylen có độ tinh khiết thấp sẽ được bảo vệ hóa học để che đi bản chất phức tự nhiên của nó. Các tạp kim loại nhiễm vào sau đó được lọc ra bởi một hệ thống chuyên biệt. Cuối cùng các nhóm thế bảo vệ được loại bỏ bằng các phản ứng mà không cần dùng đến những tác nhân oxi hóa có chứa kim loại. Việc rửa và kết tinh hơn nữa được tiến hành để tiếp tục làm sạch loại bỏ các tạp chất hữu cơ.
Sau khi thành công trong việc nghiên cứu chuỗi phản ứng và bảo vệ quy trình bằng việc đăng kí sáng chế phát minh. Provence Technologies đã tách riêng Provepharm thành một công ty độc lập. Provepharm bắt đầu hoạt động vào năm 2008, mục tiêu của nó là tìm cách nâng cỡ lô sản xuất và thẩm định quy trình, chuẩn bị các tài liệu cần thiết để nộp hồ sơ lên cơ quan thuốc châu Âu xin đăng kí lưu hành một dạng xanh methylen chích để giải độc met-hemoglobin.
Đầu 2009, Provepharm đã lên kế hoạch cho dự án, lúc đó họ cần tìm kiếm một đối tác đáng tin cậy có thể giúp họ sản xuất nguyên liệu làm thuốc (API) đáp ứng đúng thời hạn của dự án. “Chúng tôi chỉ mới là một công ty start-up nhưng chúng tôi muốn tham gia thị trường nhanh nhất có thể”, Jeff Kaufman, giám đốc nghiên cứu phát triển của Provepharm cho biết. Và họ đã tìm đến Novasep.
Các nhà khoa học của Novasep đầu tiên phải làm quen với quy trình công nghệ của Provence Technologies, sau đó mới tìm cách nhân rộng quy mô sản xuất từ phòng thí nghiệm lên cỡ pilot.
Yêu cầu đó có vẻ như khá đơn giản, chỉ là mở rộng hơn các thao tác với các dụng cụ thủy tinh. Tuy nhiên, việc điều chế ra một phức chất hữu cơ trong môi trường hoàn toàn không có kim loại ở qui mô công nghiệp gặp rất nhiều thách thức. Và Novasep đã thành công, trong vòng 7 tháng, họ đã sản xuất được 1 lô thử nghiệm và 3 lô mẫu của Proveblue để đăng kí cho việc thẩm định quy trình.
Novasep ngoài ra còn giúp đỡ xây dựng một cơ sở dữ liệu chi tiết về sản phẩm, cũng như các hồ sơ cần thiết khác, tạo điều kiện thuận lợi hỗ trợ cho việc xin giấy phép và marketing, phát hành sản phẩm ra thị trường. Không những thế, công ty còn phát triển một phương pháp kiểm nghiệm mới bởi vì những phương pháp hiện hành sẽ trở nên lạc hậu với các sản phẩm có chất lượng cao hơn.
Theo Babak Sayah, đồng phát minh của qui trình đã được cấp bằng sáng chế, Novasep đã cùng một lúc đáp ứng được nhiều nhu cầu. “Một mặt, quy trình của chúng tôi được thực hiện trong dung dịch loãng, mặt khác, chúng tôi cần một nhà sản xuất có kinh nghiệm không bị bối rối khi xử lý một sản phẩm màu xanh, vốn dĩ đã khá là hỗn độn”. Ông nói, “ngoài ra chúng tôi cũng cần một đối tác có khả năng hỗ trợ cho đội ngũ pháp lý của công ty một cách trọn gói, chứ không chỉ đơn thuần là một lời khẳng định họ có thể làm được. Tuy nhiên, quan trọng hơn cả, là tốc độ công việc mà họ có thể thực hiện.”
Một tháng sau khi sản xuất được lô đầu tiên, cơ sở của Novasep đã vượt qua đợt kiểm tra của cơ quan quản lý Pháp. Trong năm 2010, các đối tác đã bắt đầu làm việc để thực hiện kế hoạch nâng cỡ lô lên quy mô thương mại.
Mới tháng trước, một ủy ban châu Âu đã đề nghị cho phép lưu hành dạng tiêm Proveblue cho liệu pháp điều trị met-hemoglobin. Công ty nhỏ này vừa đạt được thành công lớn khi được EU phê duyệt cho sản phẩm và sắp sửa được bán ra trên 27 quốc gia trong thời gian tới. Giấy phép lưu hành mới hứa hẹn một tiềm năng thương mại đáng kể cho loại thuốc này, bộ phận marketing và sale đang đưa ra dự báo về khoản doanh thu hàng năm lên đến 40 – 50 triệu đôla trong 5 năm. Nhà phát minh đang tìm kiếm những công ty phân phối thích hợp để phát triển sản phẩm trên nhiều thị trường khác nhau.
Provepharm hy vọng rằng giấy phép được phê duyệt này sẽ thu hút các nguồn đầu tư mới cho việc nghiên cứu xanh methylen làm thuốc. Về phần mình, công ty muốn nộp hồ sơ chấp thuận lên cơ quan quản lý của nhiều quốc gia khác, và tiến hành nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng cho nhiều chỉ định điều trị mới. “Chúng tôi đang tiến gần đến một thỏa thuận, và đang xúc tiến nhiều cuộc thương thảo cho những hợp đồng rất tiềm năng”, theo lời của Kaufman, trong đó có cả những thị trường lớn như Mỹ và Nhật.
Vì xanh methylen là một dược chất đã được đăng kí bản quyền, nên quy trình đăng kí đối với EU sẽ giống như đăng kí sản xuất một loại thuốc generic. Đối với những quốc gia khác nơi mà xanh methylen chưa được đăng kí, việc xin phép cho Proveblue sẽ tương đối phức tạp hơn. Trong thời gian này, Provepharm đang có kế hoạch thương thảo xúc tiến đăng kí Proveblue lên cơ quan FDA của Hoa Kỳ.
Provepharm cho rằng công ty đã cung cấp cho thị trường một API với mức độ “chi phí trên hiệu quả” đã được cải thiện đáng kể. Hàm lượng kim loại trong Proveblue chỉ bằng 1-2% so với qui định trong các dược điển hiện hành. “chúng tôi có thể chứng minh được rằng độc tính của thuốc đã giảm đi rõ rệt một khi các tạp kim loại được loại bỏ”.
Ngoài việc nâng cao được độ tinh khiết của sản phẩm, nhà sản xuất cho rằng họ đã tăng giá trị của loại API này lên ít nhất 10 lần. Thực vậy, Proveblue có thể thiết lập một tiêu chuẩn mới cho xanh methylen, và buộc các phiên bản kém tinh khiết hơn phải rút khỏi thị trường. Điều này dường như đang xảy ra. Trong tháng 11/2010, bộ y tế Pháp đã rút giấy phép nhiều sản phẩm nhập khẩu vào Pháp và cho phép Proveblue được ưu tiên sử dụng dù số visa chưa được thông qua, theo luật “Compassionate use – các trường hợp sử dụng ưu tiên” của nước này.
Con đường phát triển qui trình, nghiên cứu nâng cỡ lô, thẩm định, sản xuất, chuẩn bị hồ sơ và xin giấy phép lưu hành đã được tiến hành trong thời gian chỉ mất 2 năm. Các đối tác thậm chí còn dự kiến sản xuất với số lượng lên đến hàng tấn. Cuối cùng, Novasep đang đầu tư nghiên cứu cho quy trình nâng cỡ lô của riêng họ, đánh dấu một bước mới trên con được nâng cao chất lượng của nguyên liệu làm thuốc xanh methylen.
theo C&EN
