Ngày 2 tháng 12 năm 2006, Pfizer đã nhận được một kết quả tàn nhẫn : torcetrapib điều hòa cholesterol, dự án thuốc mới triển vọng nhất của họ trong ngắn hạn, đã làm tăng nguy cơ tử vong và tai biến tim mạch theo nghiên cứu chủ chốt ILLUMINATE vừa tiến hành. Công ty sau đó nhanh chóng ngưng phát triển hoạt chất ức chế CETP (cholesteryl ester transfer protein), đúng vào thời điểm đã đầu tư hơn 800 triệu USD vào dự án, và bất lực nhìn cổ phiếu của mình lao dốc trên thị trường.
Hãy cùng tìm hiểu về bối cảnh lúc đó. Pfizer, tập đoàn dược phẩm lớn nhất thế giới, luôn dẫn đầu trong thị trường thuốc hạ cholesterol nhờ vào sản phẩm bom tấn Lipitor của họ. Với việc Lipitor sẽ hết hạn bản quyền vào năm 2011, Pfizer là người dẫn đầu cuộc đua đưa nhóm ức chế CETP trở thành thị trường sẽ mang lại lợi nhuận khổng lồ trong thời gian ngắn sau khi lưu hành. Về cơ chế, nhóm thuốc mới này thực sự là đột phá. Trong khi các hoạt chất nhóm statin làm giảm nồng độ cholesterol “xấu” LDL, Torcetrapib làm tăng sự hiện diện các cholesterol “tốt” HDL. Vì vậy người ta có thể dùng chúng phối hợp với nhóm statin. Cùng với Pfizer, tham gia cuộc đua còn có khá nhiều các nhà bào chế khác. “Đó quả thật là một tin chấn động và gây nhiều bối rối”, Dan Bloomfield, người đứng đầu dự án CETP inhibitor của Merck với hoạt chất anacetrapib, nhớ lại. Nhiều người đã tự hỏi liệu thất bại này có đặt dấu chấm hết cho cả một phân nhóm hóa học nhiều triển vọng?
Nhiều công ty đã nối bước Pfizer cắt đứt toàn bộ đầu tư cho CETP inhibitor. Tuy nhiên, Roche với hoạt chất dalcetrapib và Merck thì vẫn muốn kiên trì. Một cách chậm rãi, họ và các nhà khoa học hàn lâm khác bắt đầu xây dựng lại niềm tin cho hướng tiếp cận tiềm năng. “tôi nghĩ chúng ta đang quay lại con đường”, theo lời Christ Cannon, bác sĩ tim mạch tại bệnh viện Brigham. Massachusetts, Mỹ, người đang thực hiện các thử nghiệm lâm sàng về anacetrapib nói. Doanh số bom tấn một lần nữa lại được dự đoán chỉ cách 2 ứng cử viên một lối rẽ.
Một điều tất yếu, những dự đoán đều phải được chứng minh bằng các hồ sơ, đó là dữ liệu thu được từ thử nghiệm lâm sàng. Roche, tại thời điểm quyết định, đã tiến hành nghiên cứu OUTCOMES trên 15,600 bệnh nhân vào năm 2008, và đang liệu trước kết quả vào đầu năm 2012. Cùng lúc đó, Merck cũng lên kế hoạch cho nghiên cứu REVEAL, với quy mô lên tới 30,000 người tham gia. Trong khi cả hai công ty đang chờ đợi xem cách tiếp cận khác nhau của họ sẽ diễn ra thế nào, tiến bộ mà họ đạt được đến thời điểm này đặt ra một câu hỏi lớn cho các nhà phát triển thuốc: Làm thế nào cứu vãn dược chất ứng viên của mình sau khi một phân tử tiềm năng cùng nhóm đã thất bại hoàn toàn?
Xuất phát sớm
CETP là một glycoprotein huyết tương có khả năng chuyển cholesteryl esters từ HDL cholesterol thành một dạng lipoprotein khác và trở thành LDL và VLDL. Việc ức chế các CETP này sẽ đưa đến kết quả làm tăng nồng độ của HDL – chất có thể chống xơ vữa. Do đó nó từ lâu đã được theo đuổi như là mục tiêu tiềm năng nghiên cứu thuốc xơ vữa động mạch. Hơn nữa, các CETP inhibitor có thể sẽ hữu dụng hơn khi phối hợp với nhóm điều trị rất thành công hiện nay là statin, với cơ chế là hạ các cholesterol xấu LDL.
Bất chấp một vài lạc quan quá mức về torcetrapib của Pfizer, những cảnh báo đã được đưa ra trong giai đoạn sớm phát triển thuốc. Thật ngoài dự kiến, một dược phẩm được hy vọng sẽ cải thiện tình trạng sức khỏe tim mạch, lại cho thấy làm tăng huyết áp trong những thử nghiệm ban đầu. Các chuyên gia lúc đó tranh cãi rằng tác động nhỏ trên huyết áp của thuốc mới sẽ là yếu tố lâm sàng quan trọng khi so sánh với lợi ích của việc làm giảm cholesterol, điều này thúc đẩy Pfizer phải bước vào thử nghiệm ILLUMINATE đầy tốn kém. Tác dụng phụ trên huyết áp của torcetrapib tuy nhiên lại là cơ hội tốt cho Roche và Merck chứng tỏ được sự khác biệt của họ với sản phẩm của Pfizer.
“Từ bước khởi đầu thăm dò các phân tử mới, chúng tôi đã tiến hành sàng lọc các hợp chất làm ảnh hưởng huyết áp”, Bloomfield đã chia sẻ như thế, mặc dù không biết chính xác cơ chế và hậu quả tác động sau này. Thậm chí trước khi torcetrapib được công bố thất bại trong pha III, Merck cũng đã cố gắng tìm hiểu sự khác biệt sinh học giữa torcetrapib và anacetrapib. Vì thế, “dù bị sốc trước sự kết thúc sớm của ILLUMINATE, tôi thở sâu, và quyết định không nhảy vào con đường mà mọi người đã làm là muốn kết thúc việc nghiên cứu các phân tử CETP inhibitor”. Thay vào đó, Merck đẩy mạnh những nỗ lực tìm hiểu bản chất sinh học của CETP và làm chậm lại kế hoạch phát triển lâm sàng của mình. Chỉ 1 tháng sau khi ILLUMINATE bị đình trệ, trong một seri nghiên cứu được tiến hành trước khi họ chịu bỏ cuộc, Merck đã có những tiếp cận thận trọng cho thấy sự đảm bảo: nồng độ aldolsterol, một hormon sản sinh từ thận làm tăng huyết áp, tăng đáng kể trên những con thú được điều trị bằng torcetrapib, nhưng không trong trường hợp của anacetrapib.
“Aldolsterol thực sự là một tác nhân xấu, nó gây ra nhiều phản ứng rất có hại cho sức khỏe. Loại trừ được nó là một bước quan trọng để chúng tôi tiến về phía trước”. Trong các thử nghiệm tiếp theo họ chứng tỏ được rằng có thể loại trừ khả năng tăng huyết áp của torcetrapib bằng cách cắt bỏ tuyến thượng thận của chuột thử nghiệm, từ đó chứng minh được tầm quan trọng của aldolsterol, cũng như tính an toàn đầy hứa hẹn của anacetrapib. (Br. J. Pharmacol. 154, 1465–1472; 2008)
Những nghiên cứu khác về bản chất sinh học của việc ức chế CETP tiếp tục ủng hộ phân nhóm mới. Alan Tall và cộng sự tại Merck đã chứng minh được các phân tử HDL tăng lên nhờ anacetrapib có tính chất kháng viêm và tuôn chảy tương tự như HDL tự nhiên, xoa dịu được những lo lắng rằng ức chế CETP sẽ tạo ra các phần tử bất thường làm xơ vữa động mạch. (Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 30, 1430–1438; 2010).
“Điều cơ bản tôi học được ở đây là tầm quan trọng của việc phát triển thuốc dựa vào nền tảng khoa học tốt”. Bloomfield chia sẻ, “bạn cần làm khoa học đúng đắn để đứng vững trước những tin xấu đến từ những công ty khác”
Bám vào khoa học
Theo Bruce Littman, chủ tịch hiệp hội Translational Medicine, câu chuyện của torcetrapib còn chỉ ra một bài học đắt giá khác. “Khi xuất hiện một vấn đề liên quan đến cơ chế, đặc biệt là về vấn đề an toàn, đừng cho rằng những gì bạn thấy được là rủi ro duy nhất”. Trong trường hợp này, sự gia tăng nhẹ huyết áp chỉ là biểu hiện của một hiện tượng sinh học tồi tệ hơn mà chúng ta không thể bỏ qua.
Chưa hết, Littman nói, quyết định đưa torcetrapib vào pha III lâm sàng được chấp rộng rãi vào lúc đó. Trong nội bộ công ty, quyết định này bị dẫn dắt một phần bởi lợi ích thương mại. Pfizer đã tính toán trước sự sụt giảm doanh thu khi Lipitor hết hạn bảo hộ bản quyền trong năm 2011, và công ty cần một blockbuster khác để bù đắp lại doanh thu. Khi torcetrapib bước vào giai đoạn thử lâm sàng, nó trở thành điềm báo sẽ là phao cứu sinh cho tập đoàn và tâm lý đám đông lúc đó cảm thấy cần loại bỏ khoa học sang một bên. Vì vậy, Pfizer tiếp tục với torcetrapib - thay vì chuyển sang hợp chất dự phòng của mình mà không làm tăng huyết áp – chủ yếu là vì nó đã được phát triển quá nhiều và đủ xa để chuẩn bị thay thế cho atorvastatin. “Khi bạn để lợi ích thương mại lấn át khoa học, đồng nghĩa với việc bạn đang mang theo một rủi ro rất lớn”, Littman nhấn mạnh.
Trong trường hợp của CETP inhibitor, yếu tố lợi nhuận là động lực khá mạnh. Các nhà phân tích đã dự đoán doanh số hàng năm của torcetrapib có thể lên đến 10 tỷ USD. Với việc ngày càng ít thuốc bom tấn ra đời trong tương lai, Littman chỉ ra rằng có thể bối cảnh sẽ thay đổi: “khi thị trường trở nên kém lợi nhuận, tôi nghĩ rằng lúc đó khoa học sẽ lại lấn át các toan tính tiền bạc”.
Hai con đường
Một mặt, thử nghiệm in-vitro và in-vivo đều cho thấy torcetrapib gây ra những tác động có hại ngoài mục tiêu. Mặt khác, lại không có một bằng chứng nào mang tính kết luận những tác động này sẽ làm trầm trọng bệnh tim mạch và gia tăng tử vong. Sự song hành giữa rủi ro cao, thử nghiệm lâm sàng tốn kém và cơ hội chuyển đổi mô hình điều trị kèm với lợi nhuận khổng lồ luôn mang đến những quyết định khó khăn. “Câu hỏi chúng ta phải tự đặt ra là tiến hành những bước thận trọng ra sao để tiến lên?”
Thay vì trực tiếp đi thẳng vào nghiên cứu quy mô lớn – con đường duy nhất xác định chắc chắn tính hiệu quả và an toàn của CETP inhibitor, giải pháp của Merck là làm nghiên cứu DEFINE với quy mô chừng mực. “Khi bạn lo ngại một điều gì đó, bạn nên đi từng bước nhỏ”, Bloomfield nói. Bắt đầu vào tháng 4-2008, 1600 bệnh nhân mắc hoặc có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch được tuyển mộ vào dự án và phân loại ngẫu nhiên sử dụng anacetrapib hay giả dược (trong đó 99% cũng đang dùng statin).
Merck cũng ứng dụng một phương pháp phân tích đặc biệt để khai thác số lượng nhỏ các ca bệnh tim mạch được báo cáo trong quá trình thử nghiệm và tính toán xem anacetrapib có an toàn hơn torcetrapib hay không (torcetrapib cho thấy tăng 25% nguy cơ tim mạch). Kết quả, họ thấy 16 người bị tim mạch ở nhóm anacetrapib (2% bệnh nhân) so với 21 người ở nhóm placebo (2,6%), cung cấp 94% độ tin cậy rằng anacetrapib không nguy hiểm như torcetrapib. (N. Engl. J. Med. 363, 2406–2415; 2010).
Sự tiếp cận này mang nhiều ý nghĩa, mặc dù DEFINE chưa đủ quy mô để khẳng định chắc chắn về sự an toàn, nó cho phép Merck tinh chỉnh được xác suất an toàn của thuốc họ. Tập đoàn từ đó mới mạnh dạn triển khai dự án REVEAL với hơn 30,000 bệnh nhân. Kết quả sẽ có vào năm 2014 đến 2016. Ban đầu, Merck dự định thử nghiệm pha III vào 2007, điều đó có nghĩa việc thất bại của ILLUMINATE cũng đã làm kế hoạch của Merck bị dời lại 4 năm.
Roche thì ngược lại, họ vẫn muốn tiếp cận một cách trực diện. “Chúng tôi không nghĩ thất bại của torcetrapib sẽ làm chậm tiến trình của chúng tôi”. Theo David Kallen, người đứng đầu bộ phận nghiên cứu toàn cầu về dalcetrapib của Roche. Họ đã triển khai dự án dal-OUTCOMES pha III với 15,600 bệnh nhân từ năm 2008. Đánh đổi với rủi ro cao còn phía trước, Roche sẽ thu thập được kết quả vào cuối năm 2012 đầu 2013. Mặc dù Merck có hướng đi khá thận trọng, Roche lại dựa vào các dấu hiệu thay thế, chẳng hạn như hình ảnh cộng hưởng từ để đo sự ổn định mảng bám đã cho phép Roche “loại trừ rủi ro trước khi tiến hành dal-OUTCOMES”. Cho đến nay vẫn chưa có lo ngại về an toàn nào được lưu ý bởi Hội đồng Giám sát dữ liệu và an toàn, những người luôn giám sát nghiên cứu của Roche một cách nghiêm ngặt.
Kallend chỉ ra một yếu tố khác biệt chính mà ông cho rằng đã dẫn đến sự khác nhau giữa chương trình của hai tập đoàn: đó là cấu trúc của hai phân tử. “Vì anacetrapib có cấu trúc gần giống với torcetrapib hơn là dalcetrapib, nên họ chắc hẳn phải có nhiều việc để làm hơn”. Torcetrapib cũng có tiềm lực mạnh hơn dalcetrapib. Bloomfield tranh luận, tuy nhiên, cách tiếp cận của Merck bảo thủ hơn vì những lý do chính: “Chúng tôi không hoàn toàn chắc chắn rằng những tác động của torcetrapib có liên quan đến một tác dụng ngoài mục tiêu”
Sau cùng, cả hai hướng tiếp cận đều có lý do riêng. Việc cả hai thậm chí còn đưa được phân tử của họ vào thử nghiệm lâm sàng cho thấy một bài học đáng giá: “Chỉ vì một phân tử cùng nhóm bị thất bại, không nhất thiết phải loại bỏ hoàn toàn con đường đó. Chúng ta cần phải thận trọng tối đa khi quyết định từ bỏ con đường mà ta đã chọn”.
nature.com
