Con đường phát triển thuốc

Con đường phát triển thuốc là một con đường rất dài và gặp nhiều khó khăn, tốn kém. Tỷ lệ thành công thấp, rủi ro cao và chi phí ngày càng nhiều là những điều chúng ta thường nghe thấy khi đề cập đến quá trình nghiên cứu phát triển thuốc trong thời gian gần đây. Để có thể hình dung cụ thể hơn quá trình phát triển đó, tôi có một biểu đồ Gantt tương đối hình tượng về con đường phát triển thuốc tại thị trường Mỹ.

Quá trình phát triển thuốc tại Mỹ (source: biology.iupui.edu)

Nghiên cứu thăm dò : xác định mục tiêu
Một hợp chất hứa hẹn và mục tiêu điều trị được xác định bởi các nhà khoa học từ các trường đại học hay viện nghiên cứu. Các giả thiết sẽ được thẩm định bằng những phương pháp sinh hóa kết hợp dữ liệu sàng lọc của hệ thống máy tính để đảm bảo rằng công trình khoa học sắp tiến hành có liên quan đến bệnh mà họ quan tâm.

Tối ưu hóa :
Các phân tử này tiếp tục được kiểm tra kỹ lưỡng trong một phạm vi rộng hơn bởi những kỹ thuật sinh hóa, và nhiều mô hình nghiên cứu để đánh giá tiềm năng trở thành dược phẩm của hợp chất đó. Phân tử ứng viên này sau đó được nghiên cứu để tối ưu hóa cấu trúc và quy trình tổng hợp. Trong giai đoạn này, một số mô hình trên thú có thể được áp dụng để mô phỏng lại bệnh lý của người và thử tác dụng của thuốc.

Sản xuất :
Quy trình sản xuất được thiết lập và phát triển sao cho có thể tổng hợp được một lượng đủ hoạt chất để các nhà nghiên cứu tiến hành thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng. Khả năng sản xuất thuốc mới cần phải được hoàn chỉnh khi quá trình nghiên cứu lâm sàng tiến đến phase III. Giai đoạn sản xuất này kéo dài xuyên suốt con đường phát triển thuốc, nhằm mục đích nghiên cứu kỹ thuật sản xuất thuốc kinh tế, nâng cao hiệu suất quy trình cũng như nghiên cứu nâng cỡ lô.

Phát triển tiền lâm sàng (kéo dài khoảng 4 năm với chi phí khoảng 65-90 triệu USD):
Nghiên cứu In vitro (trên tế bào nuôi cấy) và In vivo (trên thú vật) để thu thập dữ liệu về tính an toàn và dược lý của thuốc ứng viên. Mục đích chính của kiểm tra tiền lâm sàng là xác định dược lực học của thuốc, dược động học của thuốc thông qua số liệu về ADME và độc tính trong máu và hệ cơ. Thông thường 30% các phân tử tiềm năng bị loại bỏ trong giai đoạn này vì độc tính và tác dụng phụ của nó.

Nộp đơn xin bảo hộ bằng sáng chế :
Thông thường trước giai đoạn bắt đầu phát triển tiền lâm sàng, nếu cảm thấy phân tử mới phát hiện có tiềm năng thương mại, nhà phát minh sẽ nộp đơn xin bảo hộ phát minh lên cơ quan quản lý tại Mỹ, và có thể nộp đơn xin bảo hộ quốc tế nếu cần. Đồng hồ 20 năm cho sự độc quyền sẽ được đếm ngay sau khi bằng phát minh được cấp, mặc dù nó vẫn phải tiếp tục tiêu tốn thêm 10-13 năm nghiên cứu trước khi đưa ra thị trường. Thời gian thực tế mà nhà bào chế có thể khai thác thương mại dược phẩm mới chỉ bắt đầu khi nhận được sự chấp thuận của FDA, có nghĩa là chỉ kéo dài trong khoảng 7-10 năm.

Để bù đắp một phần cho thời gian hao phí này, hầu hết cơ quan quản lý tại những thị trường phát triển như Mỹ hay châu Âu đều có một số luật định cho phép các tập đoàn ‘gia hạn’ thêm thời gian bảo hộ, thông thường từ 1 đến 2 năm (ví dụ như luật Hatch-Waxman tại Mỹ). Tuy nhiên trên phạm vi quốc tế, trong thỏa thuận TRIPS của WTO mà các nước thành viên bắt buộc phải tuân theo, không có quy định sự gia hạn thêm này. Vì vậy các nhà bào chế generic ở các nước đang phát triển có thể sản xuất thuốc generic ngay sau khi thời hạn 20 năm kết thúc.

Nôp hồ sơ đăng ký IND (Investigational New Drug) lên FDA (6 tháng – 1 năm):
Để có thể tiến hành thử nghiệm thuốc trên người, nhà bào chế bắt buộc phải nộp hồ sơ IND lên FDA (Mỹ) hay EMDA (châu Âu) và được các cơ quan đó chấp thuận. Hồ sơ phải bao gồm những thông tin về ADME/độc tính của thuốc, khả năng sản xuất hợp chất đó cũng như thông tin chi tiết về kế hoạch thử lâm sàng.

Nghiên cứu lâm sàng :
Phase I (khoảng 1 năm) : để tìm hiểu thuốc tác động như thế nào trên cơ thể người, dự đoán liều lượng. Phase nghiên cứu này được tiến hành trên một nhóm khá giới hạn (20-100 người tình nguyện khỏe mạnh)
Phase II (2-3 năm) : phase này kiểm tra hiệu quả, tính an toàn và các tác dụng phụ dễ phát hiện của thuốc ứng viên, được thực hiện với khoảng 100-200 bệnh nhân.
Phase III (3-4 năm) : được tiến hành trên quy mô lớn hơn nữa (vài trăm đến vài ngàn bệnh nhân), để khẳng định thuốc vừa an toàn và vừa hiệu quả. Trong phase này thường thực hiện kiểm tra trên nhóm chứng (placebo) để đánh giá chính xác hiệu quả thuốc.

Kế hoạch marketing và kinh doanh :
Một chiến lược tiền marketing có thể được khởi xướng ngay từ phase I lâm sàng để chắc rằng nhu cầu của thị trường phù hợp với quá trình phát triển của thuốc. Tuy nhiên, các kế hoạch thường được triển khai ở các phase sau đó, khi thuốc ứng viên đã có lượng dữ liệu tương đối và kết quả nghiên cứu lâm sàng bắt đầu được giới thiệu ở nhiều hội thảo khoa học, tạo một ấn tượng ban đầu trong cộng đồng y khoa, những người về sau sẽ trực tiếp kê đơn cho thuốc mới này. Một lực lượng bán hàng sẽ được tuyển dụng và đào tạo để chuẩn bị bắt đầu giai đoạn tiếp thị, quảng cáo và bán hàng dồn dập ngay sau khi thuốc được tung ra thị trường.

Đăng ký thuốc mới (1-2,5 năm):
Sau khi các chứng cứ phase III cho thấy hoạt chất an toàn và hiệu quả, nhà bào chế cần nộp hồ sơ đăng ký thuốc mới lên cơ quan quản lý các nước mà họ muốn tung ra sản phẩm như FDA (Mỹ), EMEA (châu Âu) hay PMDA (Nhật) và một số quốc gia khác nếu các nước này đòi hỏi một giấy phép của riêng họ. Sau khi đệ trình, FDA phải tốn một thời gian khá dài (1,5-2 năm) để kiểm tra lại hàng ngàn trang dữ liệu của thử nghiệm lâm sàng các phase. Khi đã thẩm định được tính an toàn và hiệu quả của thuốc, FDA sẽ cấp giấy phép chấp thuận thuốc ra thị trường.

Đây là giai đoạn cuối của quá trình phát triển ra một thuốc mới, chi phí đến giai đoạn này có thể đã lên tới 1 tỷ USD. Nếu thất bại, công ty dược sẽ bị thiệt hại rất lớn.

Sau khi được FDA chấp thuận, thuốc mới sẽ được tung ra thị trường và các tập đoàn có thể bắt đầu khai thác thương mại được sản phẩm mới. Vì vậy, FDA chấp thuận sớm chừng nào thì thời gian độc quyền sẽ được dài ra thêm chừng đó. (theo một nghiên cứu, việc ra mắt thuốc chậm trễ sẽ làm các tập đoàn bị thiệt hại mỗi ngày 600.000 USD đối với một thuốc chuyên khoa và 8 triệu USD đối với một thuốc bom tấn).

Thử nghiệm phase IV (thời gian dao động nhiều tùy mục đích):
Phase IV tiến hành đối với một thuốc đã được cấp giấy phép và ra thị trường. Phạm vi của nghiên cứu này khá lớn, việc chỉ định và kê đơn thuốc mới sẽ được theo dõi và thu thập dữ liệu trong cỡ mẫu từ 2 ngàn đến 5 ngàn bệnh nhân, mục đích chính là khảo sát hiệu quả thuốc trên nhiều nhóm bệnh nhân đặc trưng, phát hiện những tác dụng phụ hiếm gặp, hay so sánh hiệu quả của liệu pháp mới với những liệu pháp đang hiện hành trong cùng một điều kiện.

Theo biểu đồ Gantt trên, có thể thấy “lộ trình then chốt” đi từ tiền lâm sàng, đăng ký IND đến các phase I, II, III và kết thúc ở mốc FDA approved. Sở dĩ gọi là “lộ trình then chốt” vì bất cứ công việc nào trong lộ trình này bị trễ thì cả kế hoạch sẽ bị kéo dài, trong khi đồng hồ 20 năm của bằng phát minh vẫn đang đếm ngược.

Đã có một thời các tập đoàn dược phẩm một mình thực hiện hết tất cả giai đoạn trên, nhưng ngày nay điều đó không còn phù hợp nữa vì sự phức tạp cũng như chi phí cho nghiên cứu thuốc đã tăng lên không ngừng. Vì thế, outsourcing là xu hướng tất yếu trong ngành dược phẩm hiện đại: càng ngày càng có nhiều công ty ra đời với mục đích giúp đỡ những tập đoàn dược phẩm thực hiện nhiều giai đoạn trong con đường đó, điển hình là các CROs, những công ty chuyên môn giúp đỡ các nhà bào chế tiến hành các thử nghiệm lâm sàng và các thủ tục pháp lý, giúp họ có thể phát triển chuyên sâu các thế mạnh về nghiên cứu mà không cần phải giữ lại những bộ phận thường trực in-house cho các công đoạn đó.

(Tổng hợp)